预防疾病
b型流感嗜血杆菌(Hib)为嗜血杆菌属，革兰氏阴性球杆菌。可导致多种侵袭性疾病，如脑膜炎、肺炎、会厌炎、败血症、蜂窝组织炎、心包炎、脊髓炎等。 全球每年约300万儿童受到感染，造成40～70万儿童死亡。在我国，化脓性脑膜炎的50%左右、肺炎的30%左右是由Hib引起的。1、Hib引起脑膜炎，一种能危及生命的脑部疾病。在发展中国家，Hib引起脑膜炎的死亡率可达到20%--50%。在世界各地每年死于Hib脑膜炎的儿童估计超过50000人。患脑膜炎后的幸存儿亦可能出现后遗症，包括：行为不正常、运动障碍、听力障碍、 抽搐、 视力问题、智力发育障碍、言语不协调或障碍2、Hib引起会厌炎，一种能危及生命的气道阻塞性疾病。Hib对会厌(喉部组织)的感染能引起：肿胀、呼吸困难、需要紧急治疗、甚至死亡。3、Hib引起其他疾病：菌血症，一种能危及生命的全身性感染。肺炎，在世界各地，每年死于Hib肺炎的儿童估计超过500000人。心包炎，一种可引致死亡的心脏感染。由长期关节问题引致的脓毒性关节炎。
研发历史
二十世纪三十年代，相继从病人血中分离出流感嗜血杆菌不同菌株：这些菌株中，b型流感嗜血杆菌主要出现在儿童脑膜炎患者的脑脊液和血液中。此后发现了b型菌体荚膜中的多糖或多磷酸聚核糖基核糖醇(PRP)具有免疫原性。PRP随即被纯化制成疫苗，1974年以后开始广泛在芬兰和美国广泛使用。这些研究使得疫苗最终商品化，第一种Hib多糖疫苗于1985年4月在美国上市，这种疫苗适用于2-5岁的儿童。对于小于18月龄的儿童，这种采用PRP的疫苗的有效率实际为零，成为这种疫苗使用上的最大的障碍。流行病学调查表明6月龄前儿童就需要保护。结合疫苗的研制成功解决了疫苗在婴幼儿中无效的问题。结合疫苗比以往的疫苗具有更强的免疫原性和更好的免疫效果。结合疫苗于1987年投放市场，针对18月龄以上儿童。在随后几年间，三种新的疫苗很快面市，采用了不同的蛋白作为结合蛋白。这些新疫苗在婴幼儿中非常有效。
接种现状
大约1980年代开始研制Hib疫苗进行预防相关疾病。1996年WHO将Hib蛋白结合疫苗引入各国扩大的计划免疫,到2004年年底，有89个国家提供针对Hib的婴儿免疫接种，其中2个国家在其部分领土提供这种免疫接种。截至2003年，发达国家人口的92%接种了针对Hib的疫苗。发展中国家的疫苗接种覆盖面为42%，最不发达国家的疫苗接种覆盖面为8%(其中大多数国家地处南撒哈拉非洲)。对东南亚的Hib发病率存在争议，所以那里的疫苗使用率很低。马来西亚是引进该疫苗的第一个亚洲国家，于2002年启动定期Hib疫苗接种规划。
制剂规格
本疫苗是一种供肌肉注射的轻微混浊的白色无菌溶液。每针0.5 mL的疫苗所含活性成分为7.5 µg的b型流感PRP和125 µg脑膜炎球菌外膜蛋白复合物。 本疫苗在运输过程中及储存时应保存在2-8ºC，以确保疫苗的效力不受损失。勿冻存。
药理毒理
本疫苗是一种多糖- 蛋白偶联疫苗，能诱导机体产生抗b型流感嗜血杆菌荚膜多糖抗体。
接种对象
Hib疫苗适用于从2-17月龄的婴幼儿常规免疫接种，预防Hib引起的侵袭性疾病。不能用于预防其他型别流感嗜血杆菌引起的疾病，也不能预防其他微生物引起的脑膜炎。
接种程序
供肌肉注射使用，勿静脉注射。经肌肉注射0.5 mL，首选接种部位为大腿前外侧或上臂外侧。 2-14月龄 2-14月龄的婴儿最好在2月龄时接种第一针(0.5 mL)疫苗，间隔2个月后(或此后尽早)接种第二针(0.5 mL)疫苗。若在12月龄之前已完成两针基础免疫接种，还须加强免疫接种一针。 15月龄或更大月龄幼儿 只须接种一针本疫苗。加强免疫接种 在12月龄前已完成两针基础免疫接种的婴幼儿，应在12-15月龄期间再加强免疫接种一针(0.5 mL)，加强免疫与基础免疫第二针之间的间隔不得少于2个月。非口服(肠道外用)制剂在使用前应肉眼检查有无异物颗粒和变色，接种时要特别小心，务必不要将本疫苗注射到血管里。每个接种对象应分别使用不同的无菌注射器和针头，以防止接种对象之间互相传染乙型肝炎或其它传染性疾病。本疫苗即开即用，不需要溶解或稀释。疫苗在使用前应充分摇匀，以维持疫苗的混悬状态。
免疫效果
完成基础免疫后1个月，95%～100%的婴儿抗体滴度≥0.15μg/ml。加强免疫1个后，100%婴儿抗体滴度≥0.15μg/ml(94.7%的婴儿抗体滴度≥1.0ug/mL)。
接种反应
接种Hib疫苗未发现与疫苗有关的严重不良反应，较为常见的不良反依次为发热、接种局部红斑和肿块或硬结，且多在接种6小时后出现，接种24小时和48小时后基本逐步减小或消失。
不良事件
轻度不良事件注射Hib疫苗之后，局部反应是常见的。在接种疫苗后24小时内，接种者可在注射部位感觉疼痛和触痛。这些反应一般是轻微和短暂的。在多数情况下，2至3天内会自动消失，不需要进一步的医疗处理(Fritzell和Plotkin，1992)。在注射Hib疫苗之后，极少发生轻度全身性反应，包括发热(2%)(Valdheim等，1990)。严重不良事件注射Hib疫苗之后的严重不良事件不常见，所以这种疫苗是当前可获得的最安全的疫苗之一。在包括4 459名纳瓦霍族婴儿的一次研究中，接受Hib共轭疫苗的婴儿与接受安慰剂的婴儿之间在发生的严重不良反应类型和频率方面没有差异(CDC，1991)。研究还表明，使用Hib疫苗对HIV感染患者是安全的。(Leroy等，1996;Dockrell等，1998)。过敏反应在批准使用之前的临床试用期间，没有过敏反应的报道。此后，上市后的监测中确认了5例可能的过敏反应(Milstien等，1987;Stratton等，1994)。但是，未发表过接受Hib疫苗之后发生过敏反应的报道。在审查了现有数据之后，美国医学研究院认为没有足够的证据接受或排除Hib疫苗与过敏反应之间的因果关系(Stratton等，1994)。急性热病性多神经炎未开展过对照研究以探索接受Hib疫苗之后发生急性热病性多神经炎的风险。批准使用之前的任何一次临床试用中都未报道发生急性热病性多神经炎。美国医学研究院确认了接受Hib疫苗之后发生的7例急性热病性多神经炎，但其中3人接受了多种疫苗，还有1人在发病前的间隔时间难以令人置信。因此，美国医学研究院认为没有足够的证据接受或排除Hib疫苗与急性热病性多神经炎之间的因果关系(Stratton等，1994)。血小板缺少症在一次Hib共轭疫苗试用期间，报道了1例血小板缺少症;但是，随后的研究发现疫苗对血小板计数无影响(Lepow等，1984;Stratton等，1994)。此后，上市后的监测中确认了接受Hib疫苗之后发生血小板缺少症的若干可能病例(Milstien等，1987;Stratton等1994)。美国医学研究院审查了现有的数据并认为没有足够的证据接受或排除Hib疫苗与血小板缺少症之间的因果关系(Stratton等，1994)。横贯性脊髓炎疫苗不良事件报告系统在美国确认了接受Hib疫苗之后发生横向脊髓炎的3例可能病例(Stratton等，1994)。但是，没有在文献中发表关于接种Hib疫苗之后发生横向脊髓炎的报道，批准使用之前的试用中也没有报道横向脊髓炎的病例。因此，美国医学研究院认为没有充分的数据接受或排除Hib疫苗与横向脊髓炎之间的因果关系(Stratton等，1994)。人类免疫缺陷病毒感染患者能很好地耐受接种疫苗，只有一些人报告注射部位有轻微疼痛(Kroon等，1997)。
禁忌症
急性严重发热性疾病患者应推迟接种。已知对疫苗中任何成分过敏者特别是破伤风类毒素过敏者或既往接种Hib疫苗过敏者不能接种。
注意事项
对疫苗任何成分或稀释剂过敏者禁用。恶性肿瘤患者，正在接受免疫抑制治疗的患者或存在其它免疫功能缺陷者，若接种本疫苗，可能无法获得应有的免疫保护效果。接种本疫苗后若出现过敏反应，应迅速采取有效的治疗措施，包括使用肾上腺素。与其它疫苗一样，接种本疫苗后不可能立即诱导机体产生达到保护作用水平的抗体，并不是100%的接种对象都能产生具有保护性的抗体反应。与b型流感嗜血杆菌多糖疫苗及另一种b型流感嗜血杆菌所报道的情况类似，接种本疫苗一周内，在诱导机体产生针对细菌的保护性效应前，仍可能出现b型流感嗜血杆菌致病。尚无充分证据表明自然接触b型流感嗜血杆菌后迅速接种本疫苗是否能阻止发病。任何急性感染或发热性疾病期间，应暂缓接种本疫苗，除非医师认为不接种疫苗会导致更严重的危险。接种液体b型流感嗜血杆菌偶联疫苗后，会产生针对载体蛋白(脑膜炎球菌)的免疫原发性应答，但此反应的临床意义尚不清楚。妊娠本疫苗尚未进行动物生殖毒性试验。儿童接种 尚未在不足2月龄婴儿和5岁及5岁以上儿童中进行本疫苗的安全性和有效性试验。建议6岁及6岁以上个体不要接种本疫苗。
贮存方法
疫苗应在2～8℃条件下贮存，在2～8℃条件下有效期为2年。在21℃条件下贮存2周，37℃下贮存1周，效价没有明显损失。
研究进展
1、80年代末90年代初，在以色列、智利、加拿大和美国等地开展了大量有关DPT/Hib(PRP-T)联合疫苗的临床研究，有些还合用了IPV。结果显示：联合疫苗的抗体应答有时略低于疫苗的分别使用，其差异在各组试验中不同，但绝对抗体水平仍高于保护值。在与Hib的联合疫苗中选择哪种DPT，或被选DPT的哪些特性会对Hib有相互影响的作用，尚不清楚。临床考察证实，同DPT和PRP-T分别接种作比较，使用DPT/PRP-T联合疫苗不降低对疾病的有效保护性。在智利，使用联合疫苗区域的百日咳发生率与单独使用DPT的区域无显著差异，对Hib的保护率在90%以上。虽然联合疫苗的副反应略高于单独DPT，但总数低于在不同部位分别注射的DPT+Hib。 2、DPT/IPV/Hib 这是一种预选充填在双室针筒内的DPT/IPV(液体)加上Hib(PRP-T)(冻干剂)的五联疫苗，在使用时即时混合。临床研究显示，99%～100%的接种儿童的白喉和破伤风抗体滴度>0.01μg/ml，94%抗PRP滴度>0.15μg/ml，98%脊髓灰质炎中和抗体滴度>5， 98%的百日咳凝集素滴度>80。副反应的发生频率和严重程度未增加。已有21个国家将它用于计划免疫的初免和18个月龄的加强免疫。3、DTacP/Hib 无细胞百白破的研制成功激发了将它与现有常规疫苗联合的热潮，如Hib、IPV和HB。其中首要的努力集中在DTacP/Hib，可能因为两者有相同的接种程序，广泛应用于发达国家和无口服的替代疫苗。不同组分的无细胞百日咳与不同载体蛋白的Hib被大量用来对比研究，并取得了异常相似的结果。这些联合疫苗用于加强免疫时都有高的免疫原性，用于初种时DTacP/Hib的抗体应答与DTacP+Hib相同。联合疫苗中的Hib(PRP-T和HBOC，除PRP-D)有良好的应答，但通常低于其分别使用时。目前，多个DTacP/Hib已上市，如PMC的TriHibit(DTacP+PRP-T)在美国，Tripacel/ActHib+/-IPV在加拿大，SB的Infanrix+Hiberix在德国。4、DTacP/IPV，+/-Hib 有关DTacP/IPV或DTacP/IPV/Hib的研究资料主要来源于PMC、SB和NAVA(NORTH AMERICAN VACCINE)。用DTacP/IPV/PRP-T给2、4、6和12月龄婴儿接种显示了强的抗体应答，初免后的脊髓灰质炎抗体和加强免疫后PRP抗体水平甚至高于DTwcP联合疫苗。无论是2组份的DTacP/IPV还是5组份的DTacP/IPV，都证实其抗体应答高于DTwcP/IPV。目前尚不能确定是否由接种年龄或免疫学干扰所引起。另外在初免时，DTacP/Hib(联合或不联合IPV)产生抗PRP应答低于PRP-T分开接种时，但90%的接种者抗体水平已超过1.0μg/ml，故对个体和群体保护不应产生影响。5、DTacP/HB和DTacP/HB/Hib 现有资料显示，DTacP/HB联合疫苗在多种接种程序中保持了安全性和免疫原性。虽然HB抗体应答低于单种疫苗，但98%接种者抗体水平大大超过保护值10mIU/ml(平均1 280mIU/ml)。在DTacP/HB/Hib联合疫苗中，初免抗PRP水平低于单独使用PRP-T，但在完成了加强免疫后，抗体水平很高。
